郑州大学第一附属医院刘宏建教授、冷子宽博士在国际期刊发表世界首篇间充质干细胞移植治疗新冠肺炎临床研究文章

郑州大学第一附属医院刘宏建教授、冷子宽博士在国际期刊发表世界首篇间充质干细胞移植治疗新冠肺炎临床研究文章

　　2020年2月29日，郑州大学第一附属医院刘宏建教授、冷子宽博士团队与中国医学科学院基础医学研究所所长“长江学者”赵春华院士合作在国际期刊《Aging and Disease》(影响因子5.1)发表世界首篇间充质干细胞移植治疗新冠肺炎临床研究文章(http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2020.0228)，

参与单位还有上海大学生命科学院、首都医科大学附属北京佑安医院、北京协和医院风湿免疫科、西安交通大学第二附属医院和国际老龄化与疾病协会(International Society on Aging and Disease)等。

　　目前认为，新冠病毒通过表面S蛋白与细胞ACE2受体特异性结合是NCP致病机制的第一步。由于ACE2受体在肺泡2型细胞、血管内皮细胞等高度、广泛表达，因此新冠病毒一旦入侵人体即迅速扩散，并容易过度刺激免疫系统，产生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，进而触发细胞因子风暴甚至导致死亡。

　　发表在柳叶刀上的研究也显示，重症监护室中的新冠肺炎重症患者血浆细胞因子水平显著升高，提示细胞因子风暴在新冠病毒致死过程中扮演的重要角色。

　　针对这种情况，临床采用激素治疗抑制细胞因子的产生;采用非载体抗炎药和大剂量维生素C降低炎症反应的程度;或直接采用IL-6等细胞因子的单克隆抗体，减弱免疫系统的攻击性。但是这些手段主要针对免疫反应的下游，作用较为片面，免疫调节作用不强。

　　因此，研究团队将目光转向间充质干细胞(MSCs)移植：这是一项成熟可靠的技术，已在移植排异和系统性红斑狼疮等免疫介导的炎症疾病治疗中得到广泛应用。MSCs存在于脐带、骨髓等组织中，具有极强的免疫调节功能和分化能力;可通过干扰抗原提呈细胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴细胞的增殖、诱导活化T细胞凋亡和影响树突状细胞的分化，进而起到免疫调节和免疫抑制作用。

　　在2020年1月23日至2月16日期间，研究团队共征集了7名COVID-19患者接受MSCs细胞移植，其中包括1名危重症患者、4名重症患者和2名轻症患者，探究间充质干细胞移植后14天内，患者的免疫系统和炎症系统功能变化，以及副作用的发生情况。

　　1. 无显著不良反应

　　间充质干细胞移植前，患者存在高烧(38.5°C±0.5°C)、虚弱、呼吸急促和低氧饱和度的症状;移植后2-4天，所有患者的所有症状均消失，安静时血氧饱和度上升至95%以上。此外，移植后两小时内未观察到急性过敏反应，此后也未出现迟发性超敏反应或继发感染，初步证明该疗法的安全性。

　　2. 迅速显著改善患者临床症状和生化指标

　　研究中1例危重症患者存在高血压史，一度达到3级高血压，1月31日接受间充质干细胞移植，疗效尤其显著。其直接效应表现在：移植后2周内，血浆淋巴细胞水平明显下降，血浆CRP水平从105.5 g/L(2月1日达峰191.0 g/L)降低10倍左右，恢复到10.1 g/L，表明炎症反应迅速缓解;在不额外吸氧的情况下，血氧饱和度从89%升高至98%，表明肺泡换气功能基本恢复。

　　间充质干细胞移植有效阻止免疫系统对器官的攻击。2月1日，患者血浆天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶活性和肌红蛋白分别激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝脏和心脏遭受严重损害;但这些功能性生化指标的水平均在移植后2~4天降至正常参考值，2月13日恢复至正常水平，分别为19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。另外，MSC移植能显著加快治疗进程。移植后4天，新冠肺炎危重症患者呼吸频率降至正常范围、发烧和呼吸急促等症状消失。移植后9天，胸部CT成像显示毛玻璃样混浊和肺炎浸润已大大减少和改善。

　　3. 有效规避细胞因子风暴

　　研究团队通过质谱流式分析发现间充质干细胞移植后，导致细胞因子风暴的元凶——过度活化的免疫细胞CXCR3 + CD4 + T细胞、CXCR3 + CD8 + T细胞和CXCR3 + NK细胞在3-6天内消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid调控的树突状细胞数量急剧增加。另外，与安慰剂对照组相比，MSCs治疗组的TNF-α水平显着降低而IL-10水平升高。以上结果在重症患者中尤其显著。

　　4. MSCs本身不会感染新冠病毒

　　研究团队对患者体内移植的间充质干细胞作RNA测序，发现其不表达新冠病毒受体ACE2或TMPRSS2，据了解这是国内外首次报道该成果。MSCs抗炎和营养因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSCs中高表达，进一步证明了其免疫调节和保护功能。此外，SPA和SPC在MSCs中也高度表达，提示MSCs后续分化为新冠病毒易感的肺泡2型细胞的潜在可能性。

　　MSCs移植治疗新冠肺炎为提升新冠肺炎重症、危重症救治水平提供了新的希望。

　　3月2日下午，习近平总书记在北京考察新冠肺炎防控科研攻关工作时做出重要指示：这场新冠肺炎战役中的“当务之急、重中之重”之一就是“要采取恢复期血浆、干细胞、单克隆抗体等先进治疗方式，提升重症、危重症救治水平”。

　　本研究是与中国医学科学院基础医学研究所所长、“长江学者”、国家973/863项目首席科学家、国家杰出青年科学基金获得者、国家新世纪百千万人才工程国家级人选、全国干细胞基础研究与临床应用学科首席科学家赵春华院士合作完成。郑州大学第一附属医院骨科冷子宽博士为共同第一作者(排名第一)，冷子宽博士致力于干细胞研究6余年，在本研究中首次发现MSCs不表达ACE2受体，已经提交相关专利申请;刘宏建教授为共同通讯作者。

　　参考：

(1)Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging and Disease, Volume 11, Number 2; 216-228, April 2020.

(2)http://news.cctv.com/2020/03/02/ARTIrSPklWSM7dk6sbfmW0g3200302.shtml

　　来源：郑州大学第一附属医院宣传处